Archiv für den Monat: Juli 2020

Show Notes zu Irgendwas mit Tumoren…

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Als Vorwort zu den Show Notes würde ich gerne angeben, dass ich viele dieser Daten aus meinem Studium habe (was jetzt schon ein paar Jahre her ist). Insgesamt sind einige Begriffe in den Notes nicht erklärt, dafür aber in der Folge ;). Wenn ihr ausführliche Lektüre zur Tumorbiologie haben wollt kann ich: https://www.amazon.de/Biology-Cancer-Robert-Weinberg/dp/0815342209 empfehlen (daran verdienen wir nix ^^). Das ist DAS Standardwerk für jeden Tumorbiologen. Wenn ihr weitere Fragen habt, schreibt uns eine E-Mail 🙂

Wir freuen uns drauf !!

Tumore und ein paar spannende Fakten:

  • Hippokrates hat das Wort „karkinos“ geprägt:
    • seitlich laufender Krebs
    • beschrieben nach Gestalt des Brustkrebses wegen der Venen
  • erhöhte Vermehrung von Zellen
    • unabhängig von Wachstumssignalen des eigenen Körpers deswegen teilt es sich immer weiter
    • kann unendlich weiterwachsen
  • weniger Apoptose
  • migrieren und dringen in Nachbargewebe ein –> Metastasen
  • Angiogenese
    • versorgen sich selbst mit Wirkstoffen und Sauerstoff
  • es gibt nicht einen Grund für Krebs sondern viele Wege die zu einem Tumor führen können
  • Hallmarks of Cancer
    • Deregulieren den Metabolismus
    • Behalten Proliferationssignale weiter
    • Vermeiden Wachstumssuppressoren
    • Umgehen der Zerstörung durch das Immunsystem
    • Ermöglichen Immortalität
    • Entzündungsfördernd
    • Aktivieren Invasion und Metastasen
    • Induzieren Angiogenese
    • Geninstabilität & Erhöhte Mutationsrate
    • Widerstehen Zelltod
  • Aus unserer Tumorbio Vorlesung
    • Lungenkrebs
      • 70 Tote/ Jahr von 100.000 Personen
      • 56.000 Tote durch Lungenkrebs / Jahr
      • 6 Tote / Stunde
  • Inzidenz: Nummer der neu diagnostizierten Fälle in Zeitraum x / Nummer der Personen die das Risiko haben einen Tumor zu entwickeln in Zeitraum x
  • Prävalenz: Nummer der gesamten Fälle / Gesamte Population
  • Mortalitätsrate: Zahl der Toten / gesamte Population
  • Unterschiedliche Tumore haben verschiedene Inzidenzen und Mortalitätsraten
    • z.B. Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüse)
      • Mortalität = höher als Inzidenz weil Therapie einfach schlecht ist
    • Prostatakarzinom
      • Mortaltiät ist ca. 1/3 zu Inzidenz –> besser zu behandeln und breitet sich schlechter aus
  • Verschiedene Stufen der Tumorentstehung
    • Hyperplasie – erhöhen Zellzahl
    • Dysplasie – abnormale Veränderung der Zellform, Zellgröße und/oder Organisation
      • geringe bis hochgradige Dysplasie
    • Carinoma in situ
      • hochgradige Dysplasie –> frühe Form eines Karzinoms –> Tumor wenn es invasiv wird und die Basalmembran durchbricht
  • Mögliche Grundlagen für Tumore (Etiologie) –> führ zu Genmutationen die zu Krebs führen
    • Chemische Gründe wie z.B. Nahrung, Tabak und Alkohol
    • Biologische Gründe wie z.B. Infektionen (Viren und anderes)
    • Physikalische Gründe wie z.B. Bestrahlung
    • Epigenetik
  • Tumortherapie
    • lokale Therapien
      • Chirurgie
      • Bestrahlung
    • Systemische Therapien
      • klassische zytotoxische Chemo
        • Hepatotoxicity, Neurotoxicity, teratogenicity
      • Hormontherapie
      • Eingriff in biologische Prozesse
      • Impfungen
      • Zielgerichtete Therapien
        • Antikörper, Kinase Inhibitoren

Und das letzte Mal hatten wir ja über T-Zellen gesprochen:

  • hoch spezialisiert die entweder das Medium sind, dass bösartige Zellen bzw. besessene Zellen loswerden kann oder zytotoxische Killerzelle.
  • das war vereinfacht
    • in Wirklichkeit viel komplizierter und z.T. auch gewebespezifische Antworten durch T-Zellen
    • sowie typische und atypische/unkonventionelle T-Zellen
  • letztes Mal hatten wir erzählt, dass T-Lymphozyten MHC-Komplexe erkennen (Uniform) können und somit Freund von Feind unterscheiden –> eigentlich noch komplexer
  • unkonventionelle T-Zellen erkennen keine MHC-Komplexe sondern andere Strukturen –> exprimieren auch andere T-Zell Rezeptoren

PAPER: https://www.nature.com/articles/s41590-019-0578-8

  • HLA independent, T-cell mediated targeting of cancer = allow distruction of malignancies in all individuals
  • Use genome wide CrispR-Cas9 screening to get TCR à recognizes + kills most human cancer types via monomorphic MHC class I-related protein MR1 also inert to normal cells
  • Recognition of targeet cells = independent of bacterial loading compared to muscosal asssociated invariant t cells
  • Concentration depnendent addition of vitamin B- related metablite ligands of MR1 reduced TCR recognition à recognition occures via sensing of cancer metabolome
  • MR1 restricted T cell clone mediated in vivo regression of leukemia in NSG mice + survival
  • TCR transfer to t-cells of patients enabled killing of autologous and nonautologous melanoma à findings offer opportunities for HLA independent, pan-cancer, pan- population immunotherapies
  • Discussion
  • MR1 = attractive target due to monomorphic, ubiquitously expressed nature
  • Cancer recognition by tcell clone that respondet to multuple cancer cell lines resutlint in killing of cancer cells in virtro in vivo
  • TCr recepter expression that is not indicative of mait cells à MR1 AB unable to detect low expression of MR1 on cancer eclls but detectable mRNA levels à enough for recognition by MC5G7 à plausible because tcells also react to low pMHC levels
  • Ligand has to be found yet Methode[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten] Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wikipedia hat es ganz gut definiert:

In der CAR-T-Zell-Therapie werden zunächst T-Zellen aus dem Blut des Patienten gewonnen, die dann im Labor gentechnisch so verändert werden, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (CAR) auf ihrer Oberfläche bilden, die gegen krebsspezifische Oberflächenproteine gerichtet sind. Die Immunzellen werden somit künstlich auf den Krebs abgerichtet. Die so veränderten CAR-T-Zellen werden dem Patienten zurückinfundiert, wo sie sich idealerweise vermehren und zu einer heftigen und lang anhaltenden Immunreaktion gegen den Krebs führen.

Wie die meisten Krebstherapien kann auch die CAR-T-Zell-Therapie schwere Nebenwirkungen verursachen. Eine der häufigsten Nebenwirkungen ist das Zytokin-Freisetzungssyndrom (engl. cytokine release syndrome (CRS)). Dabei kommt es zu teils lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost, Atembeschwerden und Hautausschlägen. Die Beschwerden werden vermutlich durch den massiven Zerfall der Krebszellen verursacht, wodurch eine Vielzahl von Zytokinen freigesetzt wird.[1] Im August 2017 wurde seitens der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA Tocilizumab (Handelsname: Actemra/RoActemra; Hersteller: Roche) zur Behandlung des CRS zugelassen.[2]

Show Notes zu Wieso? Ich bin doch immun.

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Hier findet ihr meine Notizen zu dieser Folge, vieles davon ist wunderbar nachzulesen in den gängigen Immunologie Büchern. Viel Spaß damit, bei Fragen gerne eine E-Mail schreiben.

  • Parasiten
  • Viren
  • Bakterien – Woran erstmal jeder denkt – scheiße macht krank aber

Aufgabe unseres Immunsystems

  • Zerstören von allen Krankheitserregern
  • eigenes Gewebe nicht angreifen
  • gutartige Bakterien nicht eliminieren

–> Das Immunsystem ist ein mehrstufiges komplexes System mit verschiedenen Zellen

Erster Schritt – Physikalische Barriere (Mauern und Maschendrahtzaun)

  • Haut und Schleimhäute vermeiden das Eindringen von Krankheitserregern
    • z.B. Erreger gerät in die Nase –> Mucus wird gebildet und führt damit zum Ausscheiden des Erregers
    • z.B. in den Magen gelangende Bakterien werden über Magensäure bekämpft zuallererst
    • Defensine in Haut und Membranen schützen zusätzlich vor eindringen von Pilzen und Bakterien

Angeborene Immunität (Wächter mit Pistolen –> schießen auf alles was keine Uniform trägt)

Es gibt verschiedene Zellen die in der Immunantwort wichtig sind – Unterscheidung ist möglich über Oberflächenmolekule –> sogenannte Markerproteine Cluster of Differentiation (CD – Antigene) –> Kann im Labor von spezifischen Antikörpern erkannt und sortiert werden

  • Sofortreaktion
    • Erkennung von Oberflächenstrukturen führt zur Aktivierung von verschiedenen Zellen vor einer etablierten Infektion
      • Granulozyten im Blut führen zur Phagozytose –> besonders Neutrophile
        • Sterben nach der Aufnahme was man als Eiter kennt
      • Erreger dringt ins Gewebe ein dann reagieren ortsansässige Makrophagen (Wächter die fest an Plätzen stehen oder rumlaufen)
        • Fresszellen die entweder ortsgebunden sind oder frei zirkulieren
          • ortsansässige Makrophagen verdauen Erreger indem sie die durch zytoplasmatische Auswüchse gefangen werden
        • entstehen aus Monozyten
      • Makrophagen werden über Chemokine, Zytokine und TRL aktiviert (kann is zu 4 Tage dauern)

Entzündungsreaktion aber auch Fieber und andere chemische Signale –> lokal

  • Symptome
    • Rötung
    • Schwellung
    • Wärme
    • Schmerz
  • Wie passiert eine Entzündung ? (Eine Entzündung = vergleichbar mit einer Sektion von Wächtern die plötzlich alle darauf zustürmen)
    • Mastzellen setzen Histamin frei (auch bei Allergien wichtig)
      • Histaminfreisetzung führt zu:
        • Wärme und schnellere Reaktionen –> schnellere Reparatur
        • setzt verschiedene entzündungsfördernde Chemikalien frei (z.B. Prostaglandine, Kiniogen etc.)
        • führt zum Ausstoß von proteinreichen Flüssigkeiten
          • z.B. bei einem Schnitt hilft es bei der Koagulation von Blut und die Flüssigkeit wird anschließend gesäubert und in den Körper zurück gebracht
        • Entzündung führt zu Anreicherung von Phagozyten und Lymphozyten

Später sind aber auch Natürliche Killerzellen wichtig

  • Induzieren Apoptose wenn NK-cells keinen MHC Komplex finden
  • besondere: können körpereigene Zellen töten wenn diese nicht mehr richtig funktionieren

Adaptives Immunsystem –> systemisch und nicht limitiert auf Ort des Eindringens

  • muss erstmal lernen
  • kann am Anfang noch nicht viel und wird durch den Kontakt mit Erregern besser und legt ein Gedächtnis an
  • sehr spezifisches System für jedes Antigen gibt es einen Rezeptor

Zwei Systeme

  1. Humorale Abwehr in Blut und Lymphe, extrazellulär
    1. Antikörper durch Lymphozyten (weiße Blutkörperchen)
    2. B-Zellen (können nur die bösen Festsetzen erschießen sie aber nicht, darin sind sie aber sehr gut –> super duper Handschellen und diese Handschellen können sie durch die ganzen Flure werfen und wenn sie genau ihren Bösewicht finden schnappen sie zu)
      1. gebildet im Knochenmark und reifen dort heran
      2. haben diverse Oberflächenmoleküle die ein bestimmtes Antigen erkennen und Oberflächenrezeptoren um körpereigene Zellen zu erkennen
      3. Wahrscheinlichkeitssystem
      4. können Roamen und sich in Lymphknoten absetzen
      5. zuerst naive und werden dann aktiviert wenn sie auf richtigen Host treffen
        1. führt zur klonalen Expansion (also es werden ganz viele mit genau diesem einen Rezeptor)
          1. werden zu Effektor- und Gedächtniszellen
          2. produzieren Antikörper (bis zu 2000 Antikörper pro Sekunde, 4 Tage lang)
            1. Antikörper finden und markieren Erreger zum Sterben (Oppsonierung)
            2. Antikörper können Erreger verklumpen oder leichter zugänglich machen für Phagozyten
            3. Außerdem rufen sie Phagozyten
  2. Zelluläre Abwehr – Innerhalb von Zellen
    1. T-Lymphozyten
      1. gemacht im Knochenmark, reifen im Thymus
      2. Erkennen nur Antigene die präsentiert werden
        1. führen zu Entzündung
        2. aktivieren Makrophagen
        3. aktivieren andere T-Zellen
        4. regulieren das Immunsystem
        5. können B-Zellen aktivieren
        6. Naive T-Zellen müssen aktiviert werden durch APCs
          1. APCs
            1. Self vs. Non-self – jede Zelle exprimiert MHC1 Moleküle mit körpereigenen Antigenen
            2. Makrophagen, Dendritische Zellen und B-Zellen zeigen MHCII Moleküle mit Fragmenten von Viren/ Bakterien
            3. Unterscheiden zwischen Körpereigenen Zellen und Bakterien/Pilzen/Viren/Toxinen und körpereigenen entarteten Zellen
      3. Aktivierte T-Cells
        1. release Zytokine –> aktivieren andere T-Helfer usw. –> verstärken die Immunantwort und manche davon aktivieren auch zytotoxische T-Zellen
          1. zytotoxische Zellen
            1. töten anders –> wenn kranke Zellen MHCI-Moleküle mit Antigenen von Erregern der sie befällt präsentieren werden sie gefressen / getötet –> Tod durch Granzyme und Perforine
        2. Zytotoxische T-Zellen
          1. töten Zellen
      4. Effektorzellen nach T-Zell Aktivierung
        1. teilen sich zu T-Helferzellen und Gedächtnis T-Zellen

T-Zell und B-Zell-Rezeptoren

  • Strukturell ähnliche Rezeptoren
    • Beides Immunglobuline
    • Bestehen aus konstanten und variablen Ketten
      • Variable Ketten = wichtig für Antigenerkennung
      • Konstante Ketten = wichtig für Signaltransduktion
      • B-Zell Rezeptoren
        • Immunglobuline erkennen Antigene direkt
        • Erkennen chemische Gruppen von Makromolekülen à Konformation entscheidend
        • Werden produziert um zirkulierendes Pathogen abzutöten und als lösliche Waffe zum Absuchen des extrazellulären Raumes z.B. Blutkreislauf
      • T-Zell Rezeptoren
        • Erkennen Peptidfragmente die an MHC Moleküle gebunden sind nach der Prozessierung in Wirtszelle
        • Erkennen somit Erreger in der Zelle
  • Lymphozytenentstehung passiert durch Reifung
  • BZellen reifen im Knockenmark und T-Zellen im Thymus
  1. Werden in primären lymphatischen Organen gebildet
  2. Durchlaufen Reifeprozess
  3. Wandern in sekundäre Immunorgane
  • 95 % der T-Lymphozyten tragen TCR2 auf Oberfäche sowie CD2, CD5 und CD28
    • CD2 – Adhäsionsmolekül = wichtig für Aktivierung
    • CD5?
    • CD28 = auch wichtig für Aktivierung
  • Antikörper gehören zu Immunglobulin Superfamilie
    • Entweder Membrangebunden oder sezerniert
    • Lösliche Effektormoleküle: neutralisieren und elimieren Krankheitserreger

Was sind APCs?

  • Drei Zelltypen
    • DC
      • Kommen in Geweben in unreifer Form vor
      • Können Erreger über unspezifische Rezeptoren PRR oder über Phago/Endo/Pinozytose aufnehmen
      • Agieren als Teil des angeborenen Immunsystems
      • Werden über TLR aktiviert und wandern ins lokale Lymphgewebe
      • Reifen dort zu hochspezialisierten APCs à Expremieren hohe Zahl an MHCII Molekülen und anderer Faktoren, die wichtig sind für Aktivierung + Kontakt von naiven T-Zellen
    • Follikuläre DCs
      • Spezialisiert auf Antigenpräsentation an B-Zellen
      • Je nach Antigen & Mikromilieu werden Zytokine ausgesondert die T-Zell Differenzierung reguliert
    • Aktivierte Makrophagen / B-Zellen als APCs
      • Sind nicht so effektiv wie DCs
      • Reife APCs stellen zwei Sachen sicher
        • MHCI Moleküle präsentieren
        • Costimulatorische Moleküle (B7) à essenziell für Aktivierung von naiven T-Zellen

Immunisierung

  • passive Immunisierung funktioniert nur Zeitweise

Transplantationen

Quellen: